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在对结果的非敏感和非特异性观察下估计风险比的偏差缓解——流感疫苗有效性的应用

摘要

出身背景

非敏感和非特异性的事件时间数据观察结果会影响事件计数和风险集,从而使风险比的估计产生偏差。我们研究了事件观察不完善如何影响基于风险比的疫苗有效性估计。

方法

不完美的时间到事件数据包含两类事件:一部分感兴趣的真实事件;假阳性事件被错误地记录为感兴趣的事件。我们开发了一种估计方法,利用加权部分似然和假阳性事件的概率删除,并假设敏感性和假阳性率是已知的。利用仿真和芬兰寄存器数据评价了该方法的性能。

结果

新方法能够从不完美的时间-事件数据中对危险比进行无偏半参数估计。小的假阳性率可以近似为零,而不会产生偏差。只要接种疫苗和未接种疫苗的敏感性比是特定的,该方法对敏感性的错误指定是鲁棒的正确识别,真实事件的累积风险很小。

结论

加权部分可能性可用于调整危险比率估计和有效性的结果测量误差,而是需要指定灵敏度和假阳性率。在没有关于这些参数的确切信息的情况下,该方法用作用于评估偏置势幅度的偏差的工具,这是一系列可能的参数值。

介绍

结果测量误差在流行病学研究中很常见,可能会使接触或干预措施对健康结果的估计影响产生偏差。当用错误测量二元结果(如感染存在/不存在)时,这个问题被称为结果错误分类[1]结果错误分类对风险比率估计的影响已被彻底研究[23.4].然而,在根据时间与事件数据估算风险比时,不能轻易采用相同的经验教训,因为未完全观察到的事件时间不仅会影响事件计数,而且可能会使风险时间和风险集大小产生偏差。

当将疫苗有效性估计为感染风险的相对降低时,会出现一个特殊的问题。如果感染诱导的免疫降低或消除了随后感染同一病原体的风险,则对感染的非敏感测量会增加风险集。例如,流感很可能在在实践中,大量人群中的所有感染都没有记录。此外,由于诊断程序的特异性不完善,可能会出现假阳性记录。

杨等人[5]研究了在非特异性观察流感感染情况下,使用急性呼吸道感染子集作为疾病病原学验证集来估计疫苗的有效性。开发了一种期望最大化算法,以解释验证集之外的感染病因的不确定性[5].虽然验证数据包含特异性信息,但假设具有完美的敏感性。

梅尔等人。[6]的重点是发现慢性结果,如人类免疫缺陷病毒感染,如果最初没有发现,仍然可以在以后的检测中发现。基于离散时间的比例危害(PH)模型,并假设测试敏感性和特异性已知,开发了一种完全似然方法来估计重复使用不完美的实验室测试的危险比[6].然而,这种方法不能应用于对事件事件的不完善观察,例如流感感染,根据标准的实验室检测,这类事件只能在症状出现后一周内发现[7].

因此,在以前的文献中,对偶发感染结果的非敏感和非特异性观察对估计危险比的作用尚未完全覆盖。我们在这里研究结果测量误差如何影响基于危险比的疫苗有效性估计。我们修改了PH模型下的标准部分似然[8假设敏感性和假阳性率已知,则可对时间-事件数据的结果测量误差进行调整。我们探讨当测量误差未被纠正时的偏差大小,并评估有效性估计的稳健性,以误用灵敏度和假阳性率。我们在R中实现了新的方法[9](见附加文件)1: R脚本),并使用模拟和芬兰寄存器数据来显示其性能。我们的工作是受到芬兰根据登记数据估计流感疫苗每个季节有效性的政策的推动[10],不包括流感阴性试验结果,因此不允许采用回顾性设计,如广泛使用的试验阴性设计[11].因此,我们在这里只关注队列研究。

方法

真实和假的事件

我们认为结果测量的敏感性是数据中记录的感兴趣的真实事件的条件概率。当灵敏度小于1时,一些真实事件可能不会被记录下来。此外,其他事件可能被错误地记录为感兴趣的事件。这种假阳性记录使得结果测量不具有特异性。在这里,真实事件意味着流感感染,而假阳性事件是错误记录为流感的任何其他(非流感)事件。

对于任何一个主题,让危害真正的事件\(t\)\(\lambda(t)\).我们假设真实事件在研究期间最多发生一次,如果发生,则记录敏感性\(se \).假阳性事件可能以速率重复发生\(\ kappa(t)\).最初,数据可能包含每个受试者的多个事件。然而,在这项研究中,基于真实事件是唯一的假设,每个被试的后续跟踪被设定为在他/她第一次记录的事件或审查时结束,以最先发生的为准。因此,研究中的数据只包括每个受试者最多记录的一个事件(图)。1).该事件的真阳性或假阳性是无法通过观察来区分的。

图1
图1

真阳性和假阳性流感事件的发生。图中显示了研究对象在研究期间(流感季节)的8种可能的事件路径。真实的事件要么用一个白色的圆圈表示,如果它被记录下来,要么用一个交叉的圆圈表示,如果它没有被记录下来。假阳性事件用黑色圆圈表示。虽然假阳性可能会反复发生,但图中只显示了第一个假阳性。受试者在研究期间处于危险的真实时间用实线标记。在研究中,受试者的跟进(虚线)结束于第一次记录事件的时间,以事件定义圆周围的方形突出显示,或结束于审查时间(竖条)。虽然有记录,但如果之前有假阳性事件,则真实事件不作为研究数据的一部分。因此,真正的风险时间被低估了(路径2、5和8)。相比之下,路径6和7显示的场景中,真正的风险时间被高估了

如果真实事件发生但未记录,受试者的随访将持续超过真实事件时间,错误地延长了研究中的风险时间。相反,如果假阳性事件发生在真实事件之前,受试者的随访将提前结束,真实事件时间不属于研究数据的一部分(图。1).这也表明,轻微违反上述唯一性假设不会影响研究。

真实的和观察到的生存函数

真正的生存函数\(S(t)\)是逃避超越时间的真实事件的概率\(t\).观察到的生存函数\ \(波浪号{年代}(t) \)是否有可能避免发现真实事件和任何假阳性事件的发生\(t\).假设持续敏感度(\(se \))及假阳性率(\ (\ kappa \)),生存函数之间的关系为(cf.附加文件2:网页(附录)

$$\tilde{S}(t;se,\;\kappa)=[1-se\cdot(1-S(t))]\cdot e^{(-\kappa t)}$$
(1)

第一个右侧项是真实事件发生并被记录的补码概率\(t\).第二项是没有假阳性事件发生的概率\(t\)

真实和观察到的危险

给定的表达式(1),危害之间的关系\(\tilde{\lambda}(t)\)记录的事件(观察到的危害)和危害\(\lambda(t)\)的真实事件(真实危险)如下(cf.附加文件2:网页(附件):

$$\tilde{\lambda}\left(t;se\kappa\right)=se\cdot\frac{S\left(t\right)}{\tilde{S}\left(t;se\kappa=0\right)}\cdot\lambda\left(t\right)+\kappa=se\cdot w(t)\cdot\lambda\left(t\right)+\kappa$$
(2)

的重量\(w(t)\)定义为

左(t \右)= \ frac {s \ left(t \ tirde)} {{\ tilde {s} \ left({t; se,\ kappa = 0} \ revion)}}。$$

因此,观察到的危险是记录真实事件的危险和假阳性率的总和\(se \)解释了没有记录真实事件的可能性。重量\(w(t)\)等于真实存活概率和在无假阳性情况下观察到的存活概率的比率,并根据真实但未记录的事件可能已在时间之前将受试者从研究风险集中移除的事实进行调整\(t\).它认为,\(w(t)\le 1\)

疫苗的有效性

我们比较了被疫苗接种定义为二元暴露的两组之间的真正危害。具体地说,\({\lambda}{0}(t)\)\({\λ}_ {1}(t) \)分别表示未接种和已接种受试者的真实危险,作为季节开始后时间的函数。感兴趣的评估是疫苗有效性(\ (VE \))定义为感染风险的相对降低[12]:

$ $ VE \左(t \右)= 1 - \压裂{{\ lambda_{1} \离开(t \右)}}{{\ lambda_{0} \离开(t \右)}}。$ $

在本文中,假设未接种疫苗和疫苗接种的受试者的真正危害随着时间的推移成比例\ (VE \)estimand是恒定的。如果\(\kappa=0\),它来自(2),

$${\tilde{\lambda}}{v}\left(t;se,\kappa=0\right)={(1-VE)}{v}\cdot{se}{v}\cdot{w}{v}(t)\cdot{\lambda}{0}\left(t\right)$$
(3)

哪里

左(t v $ $ w_{} \ \右)= \压裂{{S_ {v} \离开(t \右)}}{{{年代}_ {v} \ \波纹线左({t;Se_ {v},\kappa = 0} \right)}}$$

\(v=0\)(未接种疫苗)或\(1 \)(接种疫苗)。

在没有假阳性的情况下,在不完美敏感度下的加权部分可能性

研究中的数据包括\ (n \)未接种疫苗和接种疫苗受试者队列中记录的事件。事件发生的时间\ (n \)案例是\ ({{t} _ {1} < t} _{2} < \点< {t} _ {n} \)允许\({\ tilde {n}} _ {0}({t} _ {i})\)\({\波浪号{N}} _ {1} ({t} _{我})\)表示风险设定中未接种和接种受试者的人数\({t}{i}\).值得注意的是,受试者的疫苗接种状态可能会随着时间的推移而变化[10].

在PH假设下,危害比为\ (VE \)可通过最大化标准部分似然,从完整且完美测量的事件时间数据中估计[8].在这里,我们调整部分可能性以允许估计\ (VE \)在不完美的敏感性。当\ ({se} _ {0} \)\({se}{1}\)知道,部分可能性\ (VE \)是多少。

$ $ L \左(VE \右)= \ prod_ {i = 1} ^ {n}{1} _{我}\左(VE \右)= \ prod_ {i = 1} ^ {n}左\[{\波浪号{\λ}}_ {{v} _{我}}({t} _{我})/ \ sum_ j ={0} ^{1} \离开({\波浪号{\λ}}_ {j} \离开({t} _{我}\右){\ cdot \波浪号{n}} _ {j} \离开({t} _{我}\)\)\正确),$ $
(4)

哪里\ ({L} _{我}(VE) \)事件发生的条件概率是否符合情况我\ \ ()鉴于风险集\({t}{i}\)\ ({v} _{我}\)为0我\ \ ()是未接种疫苗和1其他。使用(3.),\ ({L} _{我}(VE) \)以以下方式获得:

{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{}}{{{{}{{{{{{{{{{}}}}{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{}}}}{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{}}}}}}}}}{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{}}}}}}}}}}}{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{}}}}}}}}}}}}}{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}u{i}\right)\cdot{\tilde{N}}\u{0}\left({t}{i}\right)+{\left(1-VE\right)\cdot se}\u{1}\cdot{w}{1}\left({t}{i}\right)\cdot{\tilde{N}\left({t}\t}\i}\i}\left({1}\t}\i},i}\N}$$
(5)

与标准的部分可能性不同,(5)取决于重量\({w}{0}(t)\)\({w} _ {1}(t)\),用于纠正不完美的敏感性导致的过大风险集。使用Kaplan-Meier估计\(\widehat{\tilde{S}}(t)\)\ \(波浪号{年代}(t, se \ kappa = 0) \)导致插件重量增加\({\widehat{w}}{0}(t)\)\ ({\ widehat {w}} _ {1} (t) \)(参见附加文件)2:网页(附件):

$$ {\ widehat {w}} _ {v} \ left(t \ recte)= \ frac {1-(1 - {\ widehat {\ tilde {s}}} _ {v}(t))/ {se}} _ {v}} {{videhat {\ tilde {s}}} _ {v} \ left(t \ over)},v \ in \ {\ mathrm {0,1} \}。$$
(6)

\ (VE \)通过最大化(4)及其标准差(\(se \))可以使用Fisher信息获得。如果\({se}{0}={se}{1}=1\),(4)简化为标准部分似然。

假阳性事件的概率删除

如果出现假阳性事件,即\(\kappa>0\),采用加权偏似然的半参数估计不直接适用于真实危险\({\lambda}{0}(t)\)不抵消影响表达式(5).我们提出一种方法,只保留部分\ (n \)记录的事件通过近似的时间变化概率记录的事件是真实的事件。

某一事件在某一时间被观察到的概率\({t}{i}\)是真实事件,由记录真实事件的危险与观察到的危险的比率给出。该概率为(参考附加文件2:网页(附录)

$$ {p} _ {v} \ left({t} _ {i} \ revent)= \ frac {{\ tilde {\ lambda}} _ {v} \ left({t} _ {i} \)-\kappa }{{\tilde{\lambda }}_{v}\left({t}_{i}\right)}, v\in \{\mathrm{0,1}\}.$$
(7)

我们建议近似\({\波浪号{\λ}}_ {v} \离开({t} _{我}\)\)在短时间内(\(\Delta{t}{i}\))围绕\({t}{i}\)为观察到的事件数(波浪字符\ ({\ D {}} _ {v,我}\)),每人次(\(\tilde N_v(t_i)\cdot{\Delta t}{i}\))因此,近似\ ({p} _ {v} ({t} _{我})\)是由

{{p}{{{{{p}{{{{{{{{{p}}}{{{{{{{p}}{{{{{{{p}}}{{{{{{{p}}{{{{{{{p}}}{{{{{{p}}}}{{{{{{{{{{{{{{{{i}}}}{{{{{{{{{{{{{{{{{{{}}}}}}}}}{{{{{{{{{{{{{{{{{{}}}}}}{{{{{{{{{{{{{{{{{}}}}}}}}}}}}{{{{{{{{{{{{{{{{{{}}}}}}}}}}}}}}}}}{{{{{{{{{{{{{{{{{{{i})\cdot\Delta{t}{i}}$$
(8)

随后,在现场观察到的任何事件\({t}{i}\)概率保留在数据中\ ({p} _ {v} ({t} _{我})\),对应于各点的截尾事件\({t}{i}\)的概率\ (1 - p {} _ {v} ({t} _{我})\).类似于多次imputation,上面的过程被重复了很多次,以产生重复的数据集。在没有假阳性的情况下,使用加权部分似然法分析每一组时间到事件的数据。最后,\ (VE \)合并估算时考虑了插补内和插补间的可变性[13].

模拟研究

设置

我们进行了模拟研究,以评估所提出方法的性能。简单地说,根据危险模拟真实事件时间\({\λ}_{0}\左(t \) \)(未接种疫苗)和\({\left(1-VE\right)\cdot\lambda}{0}(t)\)(接种),在哪里\({\λ}_{0}\左(t \) \)模仿易受感染的移除流行病中的感染力[14]在196天的流感季节内,累积风险为0.25(或者0.81)(参考附加文件2: Web附录)。考虑了两个独立的队列,分别由50,000(30%在季节开始时接种)和1,000,000(50%接种)个人组成,分别对应于芬兰儿童和老年人的队列大小[101516].\ (VE \)分别为10%、30%、50%、70%或90%。

对于每个人,通过用敏感性保留模拟真实事件来实现观察到的真实事件\ ({se} _ {0} \)(未接种疫苗)和\({se}{1}\)(接种疫苗)价值观\({se}{0}={se}{1}=0.04\)基于芬兰对2009/10年流感季节的研究[17].另外,值\({se}{0}=0.05\)\ ({se} _ {1} = 0.03 \)从指数分布中抽取假阳性事件时间,假阳性率相当于未接种疫苗组所有记录事件的2%或16%。观察到的真阳性和假阳性事件时间中较小者用作个体的记录事件时间L

对于每个设置(坐标大小,\ (VE \)\ ({se} _ {0} \)\({se}{1}\)\ (\ kappa \)), 104模拟重复数据集。对于每个数据集,通过概率保留事件创建10个随机子集\(p(t)\)如(8).调整\ (VE \)用相同的值进行估算\ ({se} _ {0} \)\({se}{1}\)\ (\ kappa \)在模拟中使用。此外,天真的\ (VE \)错误地假设完全灵敏度(\({se}{0}={se}{1}=1\))和/或没有假阳性(\(\kappa=0\)).最后,将10个特定数据集的估计合并为10个4的估计\ (VE \)\(se \)每个设置。

我们将偏差报告为平均值之间的差异\ (VE \)估计数(\(\widehat{VE}\))那是真的吗\ (VE \).我们比较均值\(se \)估计数(\ (\ widehat {SE} \)的经验标准误差\ (VE \)估计数(\({se} _ {\ widehat {ve}} \)).估计误差(\{\√{MSE}} _ {\ widehat {VE}} \))被评估为以下各项之间的均方根误差:\ (VE \)估计和真实\ (VE \).95%置信区间(CI)的经验覆盖概率估计为10的百分比4包括真实\ (VE \)

在不存在假阳性事件的情况下估计不完全敏感性下的疫苗有效性

桌子12表现出调整和天真\ (VE \)在非差异敏感度下估计(\({se}{0}={se}{1}=0.04\))及差示灵敏度(\({se}{0}=0.05\)\ ({se} _ {1} = 0.03 \)),分别以\(\kappa=0\)未接种疫苗的累积风险为0.253.和额外的文件2:表S1(参见附加文件2:Web附录)显示了累积风险为0.81时的相应估计。

表1疫苗效力估计数(\({\varvec{V}}{\varvec{E}}\))在无假阳性事件的情况下,非差异不完全敏感性和小累积感染风险
表2疫苗效力估计数(\({\varvec{V}}{\varvec{E}}\))在没有假阳性事件的情况下,存在不同的敏感性和较小的感染累积风险
表3疫苗有效性估计数(\({\varvec{V}}{\varvec{E}}\))在无差异不完全敏感性和无假阳性事件的高累积感染风险的情况下

调整后的\(\widehat{VE}\)这些人是公正的。因此,估计误差等于标准误差(\{\√{MSE}} _ {\ widehat {VE}} = {SE} _ {\ widehat {VE}} \)).由于未考虑插件重量的不确定度,标准误差被略微低估(\(\widehat{SE}<{SE}{\widehat{VE}}\)),导致小于标称CI覆盖率概率。

在非差分敏感度下,天真\(\widehat{VE}\)他低估了事实\ (VE \)。当累积风险较高(0.81)时,偏差更大。当累积风险较小(0.25)时,原始估计值和调整后估计值中的估计误差相似。然而,由于标准误差可能很小,即使轻微偏差也可能导致CI覆盖率较低。在差异敏感性下(\ ({se} _ {0} > {se} _ {1} \))和小的累积风险,天真的\(\widehat{VE}\)他高估了真相\ (VE \)。原始估计中的估计误差超过了调整后估计中的误差,表明该估计对严重的错误指定不具有稳健性\ ({se} _ {0} \)\({se}{1}\).累积风险高时,误差减小。

不完全敏感性和假阳性事件下的疫苗有效性评估

表格4和额外的文件2:表S2(参见附加文件2: Web附录)显示调整后的naïve\ (VE \)在非差异敏感度下估计(\({se}{0}={se}{1}=0.04\))及差示灵敏度(\({se}{0}=0.05\)\ ({se} _ {1} = 0.03 \))未接种疫苗者的累积风险为0.25,假阳性率为2%。一般来说,结果与没有误报的情况相对应。调整后的\(\widehat{VE}\)基本上是没有偏见的。的天真\(\widehat{VE}\)在有假阳性和没有假阳性的情况下没有太大的差别,假阳性率对应于未接种疫苗的2%的假阳性比例,并没有本质上影响估计。然而,在较高的假阳性比例(16%)下,naïve估计是有偏差的,但调整后的估计表现良好(表5).

表4疫苗有效性估计(\({\varvec{V}}{\varvec{E}}\))在非差异不完美的敏感性下,感染的小累积风险和虚假阳性事件的低率
表5疫苗有效性估计数(\({\varvec{V}}{\varvec{E}}\))的敏感性无差异不全,累积感染风险小,假阳性事件发生率高

芬兰老年人的流感疫苗有效性

本节介绍了2016/17年度芬兰老年流感疫苗效应的估算,由流感亚型A / H3N2主导的季节。简而言之,通过本赛季(196天)监测65岁及以上的全国各自的个体队列,使用作为医疗保健程序的一部分收集的数据。结果是实验室证实的流感,这是流感感染的非敏感测量,因为不是每个人都能寻求医疗保健或被擦拭。其他地方详细描述了基于寄存器的队列研究设计[10].为简单起见,我们在这里重点讨论结果测量误差,假设没有其他来源的偏差,如暴露测量误差或混淆。

队列总数为1 160 986人,其中47%在季节期间接种了疫苗。共有8389起记录事件,其中3346起发生在接种疫苗的个体中。与模拟研究不同,\ (VE \)\ ({se} _ {0} \)\({se}{1}\)\ (\ kappa \)是未知的。敏感(\ ({se} _ {0} \)\({se}{1}\))设定为0.04(参见Shubin等人[17])。假阳性率(\ (\ kappa \))被认为非常小,因此近似为0。

整个季节的估计累积风险分别为0.20(未接种)和0.16(接种);图。2a) .对数-对数转换生存函数之间的线性关系支持PH假设(图。2b)。调整\ (VE \)估计在\ \ (t = 196)(天)是23%(95%CI 20-26%;图。2C)类似于naïve (\({se}{0}={se}{1}=1\))估计21%(95%可信区间17-24%;无花果。2d)。

图2
图2.

2016/17年度流感疫苗在芬兰老年人中的有效性估计(N = 1,160,986)。A:未接种疫苗者观察到的生存功能的Kaplan-Meier估计(\({\widehat{\tilde{S}}}{0}(t)\))并接种疫苗(\ ({\ widehat{\波浪号{年代}}}_ {1}(t) \))和对真实生存函数的相应估计值(\ ({\ widehat{年代}}_ {0}(t) \)\ ({\ widehat{年代}}_ {1}(t) \))基于(1)假设非差分灵敏度(\ ({se} _ {0} \)\({se}{1}\)0.04并没有假阳性事件。估计的累积风险(\(1 - {\ widehat {s}} _ {0}(t)\)\(1 - {\ widehat {s}} _ {1}(t)\))\ \ (t = 196)(天)为0.20和0.16。B:日志日志变换函数之间的线性关系\ ({\ widehat{年代}}_ {0}(t) \)\ ({\ widehat{年代}}_ {1}(t) \)支持比例危害假设(参见附加文件2: Web附录)。C:疫苗有效性估计的时间演变(实线)和基于(4)的点向95%置信区间(虚线)。D:疫苗有效性估计在\ \ (t = 196)(天)的假设值\ ({se} _ {0} \)(符号)和比率\({se} _ {1} / {se} _ {0} \)(横轴)基于(4)。绘图区域已被限制,仅显示非阴性疫苗有效性评估。完整范围见附加文件2:图S1(参见附加文件2:网页(附录)

估计主要受比率的影响\({se} _ {1} / {se} _ {0} \)除非\ ({se} _ {0} \)选择非常小(图。2d)。\({se}{0}={se}{1}=0.01\),例如,隐含的不现实的累积风险为0.81(未接种疫苗)和0.64(接种疫苗)。相应的\ (VE \)估计为37% (95% CI 34%-39%)。如果假定接种疫苗的个案不太可能被发现(\({se}{1}/{se}{0}<1\)),\ (VE \)估计值小于23%,反之亦然\ ({se} _ {1} = 0.04 \)\({se}{0}=0.05\)\ (VE \)为2%,95%置信区间为-3%至6%,表明疫苗接种可能没有效果。

讨论

受芬兰根据登记数据评估流感疫苗有效性的政策的推动,我们开发了一种加权部分似然方法,以概率删除假阳性,以调整结果测量误差。一项模拟研究表明,当结果测量的潜在敏感性和假阳性率已知时,新方法能够对时间-事件数据的风险比进行无偏估计。在实践中,假阳性率相对于真实危险度来说很小,但可以近似为零而不会引起偏倚。此外,对经验数据的分析表明,只要灵敏度参数的比值(\({se} _ {1} / {se} _ {0} \))设置正确,真实事件的累积风险很小。

我们假设流感疫苗的作用方式是“漏泄的”,即疫苗只提供部分保护[121819].因此,衡量有效性的适当效果是感染危险的相对减少,这里假设在一个流感季节内是恒定的。在根据风险比估计有效性时,先前已证明偏差由两个敏感性参数的比值决定[4]。我们证明,当有效性基于危险比时,同样适用,但仅当结果的累积风险很小时,即如果结果很少,因此风险集基本上不受事件发生的影响。

不像在研究中只提到灵敏度作为使用的实验室测试的性能(例如[2]),以注册为基础的研究(例如[20])通过记录精度,医疗保健行为,拨动政策和诊断程序的敏感性,在更广泛的意义上使用敏感性。基于芬兰监测实践的先验知识和实验室证实流感的注册数据,Shubin等。[17]据估计,25例感染中只有1例被确定,且敏感性因年龄、地区和季节而异。我们预计,疫苗接种状态也存在差异,但敏感性参数的值有充分的依据\ ({se} _ {0} \)\({se}{1}\)目前还没有。需要进行一项研究,在流感季节密切跟踪具有代表性的人口样本,并持续验证个人的感染状况。

假阳性事件是由特异性不完全的诊断程序造成的。在以登记为基础的研究中,假阳性率还受到记录准确性、抽样策略、非流感但流感样疾病的发生率以及就医行为的影响。尽管新方法允许考虑时变和差分假阳性的发生(参见附加文件2该模拟研究使用恒定的假阳性率,对应于未接种疫苗者所有记录事件的2%或16%的假阳性。

模拟研究结果表明,相对较小的假阳性率的影响可以忽略不计[5]开发了一个期望-最大化算法来估计\ (VE \)在非特定事件观察下,当所有真实事件都被观察到并有验证数据可用时。与我们的方法类似,他们的方法使用经验风险来解决假阳性的问题。虽然Yang等人允许重复事件,但在我们的应用中,风险时间在第一次记录事件时被删除。如果假阳性率过高,数据可能会缺少真实事件。

结论

提出的半参数方法可用于调整风险比和有效性估计中的结果测量误差,但需要指定灵敏度和假阳性率。在没有关于这些参数的确切信息的情况下,我们认为我们的方法是一种工具,用于评估给定参数范围内的偏置的潜在幅度,可能通过适当的协变量分层。该方法允许调整PH模型中的混杂因素。最后,虽然我们考虑了一种传染病流行,但只要PH假设成立,该方法的适用范围就更广。

数据和材料的可用性

根据合理要求,相应作者可提供模拟数据集。

缩写

置信区间:

置信区间

SE:

标准错误

已经:

疫苗的有效性

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下载参考资料

致谢

我们感谢弗莱德哈钦森癌症研究中心和华盛顿大学的Elizabeth Halloran,她有助于改进手稿的有见地的评论。

基金

这项工作得到了欧盟地平线2020研究和创新计划(第634446号赠款协议)的支持。

作者信息

隶属关系

作者

贡献

UB制定了原始研究问题。所有作者都提出了概念和方法。UB在R中实施了这些方法,并起草了手稿,SK和KA建议进行修改。所有作者都阅读并批准了最终手稿。

通讯作者

对应到乌尔丽克•鲍姆

道德宣言

伦理批准和同意参与

所提供的芬兰登记数据分析包含在研究许可证THL/607/6.02.00/2016中,该许可证于2016年由芬兰卫生和福利研究所机构审查委员会批准。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

作者声明他们没有相互竞争的利益。

附加信息

出版说明

亚搏体育官方电话施普林格《自然》杂志对已出版的地图和机构附属机构的管辖权要求保持中立。

补充信息

附加文件1。

R脚本。数据描述:文件提供了四个R函数和一个工作示例(在脚本末尾),允许实现加权部分似然法和概率删除假阳性事件。sirdata()返回一个分段常数危险,模拟易受感染的传染病中的感染力。simdata()模拟事件发生时间数据,estdata()估计疫苗有效性及其标准误差,如正文中所述。outdata()结合数据模拟和评估步骤,并返回手稿中提供的性能度量。

附加文件2。

网络附录。数据描述:等式的推导(1267).模拟研究设置详细信息.附加文件2:表S1和S2。比例危险假设的有效性。附加文件2:图S1。

权利和权限

开放存取本文是基于知识共享署名4.0国际许可,允许使用、共享、适应、分布和繁殖在任何媒介或格式,只要你给予适当的信贷原始作者(年代)和来源,提供一个链接到创作共用许可证,并指出如果变化。本文中的图像或其他第三方材料都包含在本文的知识共享许可中,除非在该材料的信用额度中另有说明。如果资料不包括在文章的知识共享许可协议中,并且你的预期用途没有被法律规定允许或超过允许用途,你将需要直接从版权所有者获得许可。如欲查阅本许可证副本,请浏览http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.知识共享公共领域奉献豁免(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)适用于本文提供的数据,除非在数据的信贷额度中另有说明。

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引用这篇文章

在非敏感和非特异性观察结果下估计风险比的偏差缓解——流感疫苗有效性的应用。急诊主题流行病学18,1(2021)。https://doi.org/10.1186/s12982-020-00091-z

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关键字

  • 流行性感冒
  • 结果测量误差
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